Lebensalter entscheidend für positive oder negative Effekte von Metformin als „Therapie gegen das Altern“

26.11.2020, Sven C. Preusker
Alternsforschung, Heilberufe, Demenz

Das Medikament Metformin, das seit Jahrzehnten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird, wurde jüngst mit einem verringerten Risiko zur Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht und hat Potenzial, Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen zu lindern. Bei gesunden, jungen Mäusen, Fliegen und Würmern (Nematoden) wurde darüber hinaus eine lebensverlängernde Wirkung von Metformin nachgewiesen. Doch wie Organismen auf Metformin reagieren, wenn die Applikation im Alter erfolgt, ist bisher nicht bekannt. Die erste klinische Studie, die die potenziell lebensverlängernde Wirkung von Metformin bei älteren Menschen ohne Diabetes untersucht, wurde von der American Federation for Aging Research (AFAR) initiiert. Die Langzeitwirkungen einer Metformin-Behandlung in einer nicht-diabetischen Kohorte, bei Applikation in verschiedenen Altersstufen, wurde bisher noch nicht untersucht. 

Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) und der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU) fanden nun heraus, dass die mitochondriale Dysfunktion den Nutzen von Metformin in gealterten Fadenwürmern (C. elegans) und menschlichen Zellen aufhebt. Die gleiche Metformin-Behandlung, die bei jungen Würmern die Lebensdauer verlängerte, war bei alten Tieren toxisch, indem sie schädliche Stoffwechselveränderungen induzierte. Die aktuelle Studie ist im Fachjournal „Nature Metabolism“ erschienen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Lebensalter eine Grenze für die gesundheitlichen Vorteile von Metformin außerhalb von Diabetes setzt.

Metformin wirkt auf den Glukosespiegel im Blut, indem es die Wirkung des körpereigenen Insulins verstärkt und ist das am Häufigsten verschriebene Medikament gegen Diabetes (Diabetes Typ 2). Entsprechend werden die Patienten erst im höheren Lebensalter mit Metformin behandelt. Auf der Grundlage der Überlebensdaten und der Häufigkeit von alternsassoziierten Krankheiten bei Diabetes-Patienten unter Metformin-Behandlung wurde vorgeschlagen, den Vorteil der Langlebigkeit durch Metformin auch auf stoffwechselgesunde ältere Menschen auszudehnen.

„Mit der Entdeckung der lebensverlängernden Wirkung von Metformin bei stoffwechsel-gesunden Würmern und Mäusen, entstand ein wahrer Hype um dieses Diabetes-Medikament als mögliches „Wundermittel“ gegen das Altern. Klingt es doch sehr verlockend, durch Einwerfen einer Pille sein Leben verlängern zu können,“ kommentierte Dr. Maria Ermolaeva, Leiterin der Nachwuchsgruppe „Stresstoleranz und Homöostase“ am FLI. Ihre Gruppe nutzt den Fadenwurm C. elegans sowie primäre menschliche Zellkulturen von Säugetieren und den kurzlebigen Fisch N. furzeri als Modelle, um Veränderungen des Stoffwechsels und Stressreaktionen während des Alterns zu identifizieren.

„Wir konnten in unserer aktuellen Studie wichtige Grenzen für den Einsatz von Metformin als lebensverlängerndes Medikament aufdecken“, so Ermolaeva. Im Gegensatz zu den positiven Langlebigkeitseffekten, wenn jüngere Organismen Metformin erhielten, verkürzte sich die Lebensspanne, wenn Metformin erst im höheren Lebensalter verabreicht wurde. „Bisherige Studien, die Hinweise auf eine verlängerte Lebensdauer durch Metformin lieferten, untersuchten in der Regel Tiere, die ab dem jungen Erwachsenen- oder mittleren Alter mit Metformin behandelt wurden. Im Gegensatz dazu haben wir Behandlungsfenster betrachtet, die die gesamte Lebensspanne abdeckten oder auf das frühe oder späte Leben beschränkt waren“. Die Studie verwendete auch ein an den menschlichen Organismus angelehntes Zellkulturmodell des Alterns, um auf zellulärer Ebene Reaktionen auf Metformin beim Menschen mit den organismischen Reaktionen der Würmer vergleichen und bewerten zu können.

Das Forscherteam um Dr. Ermolaeva stellte fest, dass genau dieselbe Behandlung, die bei Applikation an junge C. elegans-Würmer deren Lebensdauer verlängerte, bei Applikation an alte Tiere hochgiftig war und bis zu 80 Prozent der Population innerhalb der ersten 24h nach Behandlung tötete. Die menschlichen Zellen zeigten im Zellkulturmodell durchgängig eine fortschreitende Abnahme der Metformin-Toleranz, wenn sie sich zum Zeitpunkt der Applikation bereits der Seneszenz, also dem Verlorengehen der Fähigkeit der Zellteilung, genähert hatten. Die Forscher brachten den schädlichen Effekt der Metformin-Gabe mit der verminderten Fähigkeit alter Zellen und Nematoden in Verbindung, sich an metabolische Stressoren wie Metformin einer ist anpassen zu können. Unter diesen Umständen war genau dieselbe Dosis des Medikaments, die bei Applikation an junge Organismen die Langlebigkeit erhöhte, indem sie adaptive Stressreaktionen auslöste, bei Applikation an alten Tieren schädlich, da derartige Schutzsignale nicht mehr aktiviert werden.

Mittels Proteom- und Lipidstoffwechseluntersuchungen zeigte das Forscherteam, dass eine im fortgeschrittenen Alter begonnene Metformin-Behandlung eine Kaskade von Stoffwechseldefekten induziert, die zum tödlichen Verfall der Mitochondrien, zur Erschöpfung von ATP und schließlich zum Zelltod führt. Interessanterweise konnte die toxische Wirkung von Metformin bei alten Tieren durch die gleichzeitige Verabreichung von Rapamycin, einem Immunsuppressivum, reduziert werden. Die Autoren der Studie konnten nachweisen, dass Rapamycin wiederum die ATP-Levels in den Zellen aufrechterhält, die mit Metformin behandelt wurden – eine Möglichkeit, die Toxizität von Metformin in älteren Organismen zu mildern und damit die Idee von Metformin als Anti-Aging-Medikament weiter voranzubringen.

„Unsere an C. elegans und humanen primären Fibroblasten durchgeführte Studie zeigt, dass es eine altersbedingte Abnahme der Metformin-Toleranz gibt, die im späteren Leben zu einer Toxizität aller getesteten Metformin-Dosen führt. Dies zeigt mögliche Sicherheitsrisiken bei einer späten Verabreichung von Metformin an Personen ohne Diabetes“, erklärte Ermolaeva die Ergebnisse, „und wirft Fragen über die Eignung von Metformin als Anti-Aging-Medikament für ältere Menschen ohne Diabetes auf".

Publikation: Lilia Espada, Alexander Dakhovnik, Prerana Chaudhari, Asya Martirosyan, Laura Miek, Tetiana Poliezhaieva, Yvonne Schaub, Ashish Nair, Nadia Döring, Norman Rahnis, Oliver Werz, Andreas Koeberle, Joanna Kirkpatrick, Alessandro Ori & Maria A. Ermolaeva. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans. Nature Metabolism (2020). DOI: 10.1038/s42255-020-00307-1.

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